Estudiarán rol de la microbiota como factor de virulencia de E. Coli productora de Shiga Toxina

Así lo da a conocer el doctor Farfán, académico del Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Oriente de la Facultad de Medicina y jefe de la Unidad de Investigación del Hospital Luis Calvo Mackenna, quien desarrolla este proyecto junto al doctor Roberto Vidal, del Programa de Microbiología y Micología del Instituto de Ciencias Biomédicas, como resultado de una larga trayectoria científica conjunta que han dedicado al estudio de la microbiota intestinal.

Ellos, junto a las doctoras Mariana Izquierdo y María Paz Muñoz, ambas del Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil Oriente, desarrollarán el proyecto Fondecyt 2024 “Bacterias productoras de acetato de la microbiota intestinal como actores clave en la patogénesis de E. coli productora de Shiga Toxina”.

“En proyectos anteriores desarrollados en el marco del Centro de Investigación Clínica Avanzada, CICA, del Calvo Mackenna, al ser centro centinela de vigilancia de Rotavirus, hemos podido enrolar un importante número de pacientes con diarrea para hacer estudios de microbiota y de metaboloma, entre otros. En base a esos avances, en este proyecto nos estamos enfocando en conocer los mecanismos que regulan los factores de virulencia uno de los patógenos que causan diarrea, como es la Escherichia coli productora de Shiga Toxina, STEC, que es una infección que si se complica puede producir el síndrome hemolítico urémico, SHU, que afecta a los riñones y puede llevar incluso a la muerte. En Chile tenemos muy pocos casos, pero en países vecinos como Argentina la prevalencia es mayor, en particular por el consumo de carne contaminada con esta bacteria”.

Dos bacterias en estudio

Así, explica el doctor Farfán, quien además es subdirector de Innovación de nuestro plantel, muchos de los patógenos que producen cuadros de diarrea conviven habitualmente en nuestro ambiente sin producir ninguna enfermedad; pero variaciones en ciertas condiciones tan diversas como la temperatura o el pH intestinal, entre otras, podrían llevar a que algunos metabolitos presentes en la microbiota induzcan la expresión de factores de virulencia de esos patógenos, llevándolos a producir daño. “Y en el último tiempo, en los estudios del rol de la microbiota y en enfermedades tanto intestinales como sistémicas, se ha visto que efectivamente podría tener un impacto en la regulación de la virulencia de patógenos intestinales como STEC”.

Gracias a la generación de nuevo conocimiento en base a sucesivas investigaciones, el equipo del doctor Farfán, en conjunto con los investigadores del CICA Calvo Mackenna, ha podido establecer diferencias entre la microbiota intestinal normal y la de niños afectados por un cuadro de diarrea. “Incluso estamos realizando estudios haciendo seguimientos de estos cuadros luego de su recuperación, de modo de ver si efectivamente hay un restablecimiento de su microbiota intestinal y buscar cuáles cambios en esta pudieran estar asociados al desarrollo de la diarrea, y hemos podido ver en resultados preliminares que, a pesar de no haber síntomas, la microbiota no se restablece en su totalidad, que toma tiempo, y que posiblemente sea consecuencia de la diarrea y la etapa de maduración de la microbiota intestinal en los niños”.

En cuanto a la principal diferencia que han detectado se centrarán en el aumento en la concentración de ácidos grasos de cadena corta, tales como el acetato. “En condiciones y niveles normales, se ha visto que estos ácidos grasos tienen efecto incluso sistémico, o sea que pueden viajar por el torrente sanguíneo, llegar a otro órgano y tener funciones de modulación en éste. Pero, al estar tan aumentado en los casos de diarrea por STEC, postulamos que el acetato producido por la microbiota intestinal podría inducir los factores de virulencia de este patógeno”.

De esta forma, en el proyecto Fondecyt investigarán si efectivamente el acetato cumple ese rol, “modulando la acción de dos bacterias que son las que producen este ácido graso de cadena corta, que hemos encontrado en estudios previos utilizando análisis de metagenomas y metaboloma, dilucidando el mecanismo por el cual esta molécula incidiría en la potencia de esta infección”.

La investigación se basará en el uso de modelos tanto in vitro como in vivo: “hay muy pocos modelos animales que sean un fiel reflejo de lo que ocurre en cuadros de diarrea en humanos, pero en el último tiempo se han desarrollado algunos modelos en animales que permite recapitular tanto ese cuadro como el daño renal ocasionado por el SHU. Lo que proponemos es que si logramos bloquear las bacterias que son productoras de acetato, si nuestra hipótesis es correcta, veríamos una disminución en el daño renal. Queremos ver estrategias que permitan, por una parte, sacar o disminuir el acetato producido por estas bacterias, para que no se induzca la expresión de factores de virulencia de la STEC y, así, disminuir el daño intestinal y renal de manera significativa”. 

¿La idea sería, al conocer el funcionamiento de estos mecanismos, en un futuro poder ya sea o fomentar otras bacterias que podrían anular este efecto o crear algún medicamento que bajara la expresión de estas bacterias favorecedoras de la toxina, para así cortar este proceso?

Claro; hoy en día hay un desarrollo importante de estrategias para cambiar la microbiota, porque se ha visto que puede tener un efecto en diferentes enfermedades, entonces tiene lógica que restaurarla podría tener efecto en proteger frente a esta enfermedad que podría desarrollarse, o tratarla. En ese sentido hay varios desarrollos, los más conocidos son el uso de probióticos, pero dirigidos con información científica concreta de que efectivamente es necesario para eliminar esta bacteria, mediante diseño genético, para cambiar la capacidad de la bacteria de producir ciertos metabolitos, por ejemplo; o probióticos bacteriófagos, que son virus que atacan ciertas bacterias.

Otros desarrollos en estudios de microbiota

Por último, el doctor Farfán cuenta que el CICA Calvo Mackenna cuenta con otras destacadas líneas de investigación en el ámbito de la microbiota: “una es la que lidera el doctor Juan Pablo Torres, estudiando el impacto de la microbiota respiratoria en infecciones virales y ha tenido resultados muy interesantes, orientados a que cambios en la microbiota respiratoria eventualmente se asocian a la severidad del cuadro patológico”.

Otras líneas apuntan a buscar la relación de los cambios en la microbiota intestinal en menores en condición de autismo, el rol de la microbiota en el trasplante de propulsores hematopoyéticos, y los beneficios de una alimentación rica en fibras para llegar a una microbiota intestinal más sana y que sea coadyuvante en el tratamiento de niños con epilepsia refractaria a medicamentos.

Uno de los puntos que destaca el doctor Farfan, es la importancia del CICA Calvo Mackenna para permitir el desarrollo de proyectos de investigación básico-clínica dentro de un recinto hospitalario, como es este recinto asistencial pediátrico. En este sentido, añade que  “estamos a meses de tener un nuevo edificio para nuestro CICA; ha sido un proceso largo, pero estamos muy orgullosos del trabajo conjunto entre el Departamento de Pediatría y Cirugía Infantil del Campus Oriente, las autoridades de la Facultad de Medicina y este hospital, que pronto nos permitirá fomentar la generación de conocimiento básico-clínico, así como albergar nuevas líneas científicas y fortalecer la red CICAs en nuestro plantel”.