Un equipo de investigadores de la University College London (UCL), en colaboración con otras instituciones académicas, ha desarrollado un compuesto que podría revolucionar el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM). Liderado por Valeria Pingitore, científica y docente de química orgánica y farmacéutica en la Universidad Loyola, el estudio ha sido publicado en la prestigiosa revista ‘Science Advances’. Este avance se centra en mejorar la penetración de fármacos en el sistema nervioso central (SNC), lo que podría mejorar significativamente la calidad de vida de millones de personas afectadas por enfermedades neurodegenerativas.
La esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune caracterizada por la desmielinización de las fibras nerviosas, lo que conduce a la formación del poro de transición de permeabilidad mitocondrial. Este proceso, en el que participa la enzima ciclofilina D, provoca la degeneración de los axones neuronales, un factor clave en la neurodegeneración. La ciclofilina D, ubicada en las mitocondrias de las interneuronas GABAérgicas y las neuronas motoras, representa una diana terapéutica crucial para desarrollar fármacos capaces de bloquear este proceso degenerativo.
Limitaciones actuales
Uno de los fármacos actuales, la ciclosporina A, inhibe la ciclofilina D mitocondrial, proporcionando un efecto neuroprotector significativo. Sin embargo, su aplicación clínica es limitada debido a la baja penetración en el SNC. La barrera hematoencefálica, una estructura protectora del cerebro, dificulta la entrada de la mayoría de los medicamentos en el sistema nervioso central, limitando así su eficacia.
Para superar esta barrera, los investigadores modificaron estructuralmente la ciclosporina A, introduciendo una porción catiónica con carga deslocalizada y apantallada. Este ajuste aumenta la acumulación del fármaco en las mitocondrias y mejora su penetración en el SNC. El nuevo compuesto, un derivado de la ciclosporina A conjugado con cationes de tipo quinolinio, mostró una actividad inhibidora efectiva contra la ciclofilina D mitocondrial.
Resultados prometedores
Los estudios farmacocinéticos y de metabolismo revelaron que el nuevo compuesto alcanza niveles cerebrales significativos durante 48 horas tras una dosis única. Las concentraciones cerebrales fueron aproximadamente 20 veces mayores en comparación con los análogos sin deslocalización de carga o la ciclosporina A sin modificar. Esta mayor concentración en el cerebro sugiere una potencial mejora en la eficacia del tratamiento de la EM.
Además de la esclerosis múltiple, los inhibidores de la ciclofilina D podrían ser aplicables a otras enfermedades neurodegenerativas. En la enfermedad de Parkinson, la ablación genética de esta enzima ha demostrado retrasar la aparición de la enfermedad y extender la vida útil en modelos animales. De manera similar, en la esclerosis lateral amiotrófica (SLA), la desactivación de la ciclofilina D protege las neuronas motoras y retrasa la progresión de la enfermedad. También se observan efectos protectores en modelos de enfermedad de Alzheimer, subrayando un mecanismo común de disfunción mitocondrial en estas condiciones.
Este avance sugiere que la tecnología basada en la introducción de restos catiónicos con carga deslocalizada podría aplicarse a otros fármacos de la misma familia, permitiendo su acceso al SNC. Aunque estos hallazgos son preliminares y se necesitan más estudios y evaluaciones clínicas, la investigación abre una vía prometedora para el desarrollo de tratamientos más efectivos para la esclerosis múltiple y otras enfermedades neurodegenerativas.
[
,
,